Nature：一举两得！殷善开/时海波团队提出缺血性卒中干预新思路

主要观点总结

本文介绍了针对缺血性卒中的研究，发现谷氨酸通过正向变构调节酸敏感离子通道（ASICs）加剧缺血性脑损伤。研究团队发现了拮抗谷氨酸与ASIC结合的小分子化合物LK-2，该化合物展现了治疗缺血性脑损伤的潜力。文章还讨论了相关研究的背景、方法、结果和意义。

关键观点总结

关键观点1: 研究背景及现状

缺血性卒中高发病率、高致残率和高致死率构成威胁全球人类健康的重大问题。针对脑卒中的致病机制和药物靶点研究受到广泛关注，然而临床一直缺乏有效的靶向治疗药物。

关键观点2: 主要研究内容及发现

研究人员首次发现谷氨酸通过正向变构调节酸敏感离子通道（ASICs）增加ASIC介导的电流从而加剧缺血性脑损伤，并筛选出拮抗谷氨酸与ASIC结合的小分子化合物LK-2。该化合物不影响NMDAR受体本身活性，展现了靶向治疗缺血性脑损伤的潜力。

关键观点3: 研究方法和实验验证

研究人员利用基因转染、细胞电生理以及微量热涌动结合分析等实验技术，综合分析了谷氨酸对ASICs的激活、去敏感化等通道动力学的作用。通过一系列实验验证了谷氨酸以及谷氨酸结构类似物是ASICs正向变构调节剂的概念。

关键观点4: 研究成果的意义和影响

该研究为缺血性卒中的治疗提供了新的思路，揭示了经典神经递质谷氨酸与缺血性卒中脑损伤的全新关联和分子基础。同时，该研究也解释了过去拮抗NMDAR药物治疗卒中反而加重病情的原因。

文章预览

缺血性卒中 由于其高发病率、高致残率和高致死率，已然构成全世界人民健康的威胁 【1】 ，然而临床一直缺乏有效的靶向治疗药物，因此，针对脑卒中的致病机制以及药物靶点研究也一直备受关注。在缺血性卒中早期病理过程中，由于存在缺血局部脑组织酸化和经典的神经递质谷氨酸大量释放，传统观点一直认为谷氨酸过度激活 N-甲基-D-天冬氨酸受体 （ NMDAR ） 介导的神经元死亡是主要的病理事件。然而，以NMDAR作为靶点进行拮抗治疗的临床试验发现，卒中患者预后无显著改善，且出现精神症状等副作用甚至增加患者死亡率 【2】 ，后续研究证实，阻断NMDAR可能会对突触可塑性、认知行为和其他重要神经功能造成负面影响，因此NMDAR并不适合作为治疗缺血性卒中的靶点。 2024年7月10日，上海交通大学医学院附属第六人民医院耳鼻咽喉头颈外科 殷善 ………………………………