【First-in-class药设系列】长驻留的共价赖氨酸靶向探针分子设计

随着化学蛋白质组学和靶向共价抑制剂领域的蓬勃发展，大量包含共价弹头的工具化合物和候选药物被成功开发出来。然而由于蛋白共价修饰所引起的细胞毒性问题，这类分子的应用往往受到限制。可逆共价抑制剂（Reversible covalent inhibitor）是指与靶标蛋白通过可逆共价的方式结合的抑制剂，一般以氰基、羰基等可逆亲核加成反应受体做为共价弹头。由于其可逆的特性，可逆共价弹头的引入不仅能够减少共价分子的脱靶效应，降低细胞毒性，并且能够实现对分子与靶标结合时间的微调，因此受到了许多研究机构的关注。药物停留时间（Drug residence time,τ）是指抑制剂与靶标蛋白持续结合的时间，在动力学上被定义为解离率（koff）的倒数，即τ= 1/koff。随着可逆与不可逆共价抑制剂领域的发展，药物停留时间正逐渐成为评价药物活性的重要指 ………………………………