1月13日（美国当地时间），Biogen宣布将辉瑞目前在研的一款旨在治疗阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）的创新药物PF-05251749收入囊内。据媒体报道，Biogen将向辉瑞支付7500万美元的预付款，以及高达6.35亿美元的潜在里程碑和专利使用费，总计7.1亿美元。
这则新闻在国内最早由多家财经媒体报道，后又有数家医学媒体进行披露，不过当时时值春节前期，并未引起太多的关注。据称，PF-05251749是一种酪蛋白激酶-1（Casein Kinase-1, CK1)抑制剂，可用于治疗多种精神性或神经疾病导致的行为和神经症状，已有证据表明其能穿过血脑屏障并调节昼夜节律，从而改善患有阿尔茨海默病的患者的精神行为症状。
什么是酪蛋白激酶？
酪蛋白激酶是一种可以催化酪蛋白磷酸化的酶类，其底物包括丝氨酸和苏氨酸。包括酪蛋白激酶1和酪蛋白激酶2两大类。CK1家族广泛存在于不同的物种中，从酵母到人的许多真核生物中均有表达。哺乳动物有五种不同的亚型包括α、β、γ、δ、ε，已知它们可参与细胞不同的生理过程，包括膜运输、昼夜节律、细胞周期进程调控、染色体分离、细胞凋亡和细胞分化。
既往研究显示，靶向CK-1δ/ε的抑制剂可减少阿片类物质滥用相关的行为症状，以及调节生物体昼夜节律功能。而靶向CK-1α的抑制剂可能在急性髓细胞白血病中发挥一定作用。
PF-05251749靶向适应症？
从clinicalTrial官网信息显示，PF-05251749已完成两项在健康人群中进行的I期研究，包括单剂量和多剂量的PK研究。而Biogen拟计划今年第四季度启动1b期临床研究，探索该分子通过纠正昼夜节律改善AD和PD患者睡眠障碍的作用。
睡眠障碍是AD患者常见的临床症状之一，约有1/3-1/2的AD 患者伴有睡眠障碍。表现包括片段化睡眠，睡眠- 觉醒节律障碍，比如入睡困难，夜间睡眠维持困难，日间思睡；甚至是睡眠颠倒。
此外，AD患者还有一种特殊精神行为症状，可能与睡眠-觉醒调节紊乱相关，称之为日落综合征。即患者的原有疾病症状通常会在傍晚太阳落山之后加重，患者可能会出现激动、不安、喊叫、攻击、多疑、徘徊游荡等行为症状。
据估计，至少约有20%的AD患者可能出现日落综合征，目前针对日落综合征缺乏有效的治疗药物，仅可给予相关护理措施和心理干预以减轻症状。
PD患者的睡眠障碍表现更为多样，包括失眠、日间过度嗜睡、快速眼动期睡眠障碍（RBD）、不宁腿综合征（LRS）、睡眠呼吸障碍等等。既往已有多项研究表明昼夜节律紊乱、褪黑素分泌障碍是PD患者睡眠障碍的潜在原因之一，以此开发针对改善昼夜节律紊乱的治疗药物有助于改善PD患者日间过度嗜睡以及晚间睡眠质量。
而目前已有的多巴胺能治疗药物尽管在一定程度上可以改善PD患者失眠、LRS症状，提高患者睡眠质量，但仅仅只是运动症状改善之外的额外获益。目前尚缺乏特异性改善PD患者睡眠的针对性治疗药物。
睡眠医学的前景如何？
根据世界卫生组织统计，全球睡眠障碍率达27%。而中国睡眠研究会2016年公布的睡眠调查结果显示，中国成年人失眠发生率高达38.2%，超过3亿中国人有睡眠障碍，且这个数据仍在逐年攀升中。
随着中国社会发展速度加快，城市化进程加速，睡眠障碍的人群有年轻化趋势；同时，中国老龄化也在不断加剧，伴有睡眠障碍的老年人群也将越来越庞大。针对睡眠障碍的特异性治疗药物的开发势在必行，且前景非常可观。
如果PF-05251749这一药物开发计划顺利，预计不仅可以用于AD、PD等神经变性疾病睡眠障碍的治疗，还有望扩展至其他伴有睡眠障碍疾病的治疗。
主要参考资料：
1. Biogen官网
2.
http://pharm.cmt.com.cn/detail/1405516.html
3.
www.clinicaltrial.com
4. Wager T et al. ACS Chemical Neuroscience, 2014, 5(12):1253-1265.
5. Kennaway D et al.Molecular and Cellular Biochemistry, 2014, 398(1-2).
6. Videnovic A et al. JAMA Neurology, 2014, 71(4):463.
