一类Aurora A-TPX2 PPI 抑制剂的发现

文章预览

Aurora A是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在有丝分裂的早期阶段起重要作用；同时 也是一个研究比较多的抗肿瘤靶点。 目前报道有很多ATP口袋的竞争性激酶抑制剂  (如下图第一个) ，但选择性可能会是挑战。 Aurora A与其它蛋白如TPX2、N-Myc互作发挥作用，因此破坏相应的PPI也是一种途径，而且可以期待选择性会好得多。 但PPI抑制剂的研发一般认为挑战比较大。 这里报道了一类Aurora A-TPX2的PPI抑制剂，并且展现出体内活性。其实在这之前，已经有这类小分子报道 (下图最后一个) ，但也来自同一机构。 这里主要看一个PPI抑制剂的案例，从筛选hit到优化为有体内药效的分子。PPI抑制剂也有难有易，但总体来说挑战比较大；这里这个例子看起来不算很挑战，但也不easy。 分子hit是筛选来的，之前他们是用了HTS筛选了1万7 rationally selected compounds (focused library?) ………………………………