Nat Commun丨张岩等揭示多种代谢产物激活HCAR2的模式及变构调节机制

作为肠腔内最丰富的代谢产物之一，丁酸已被证实参与多种生理病理过程，如生酮饮食代谢产生的丁酸盐可在人体发挥抗结肠癌的作用；膳食纤维的摄入可增加肠道丁酸产生，通过肠脑轴调控阿尔茨海默症；口服3-羟基丁酸，可有效发挥抗炎、抗粥样硬化等效果。此外，丁酸盐和3-羟基丁酸可以穿过血脑屏障，对一系列精神类疾病也有潜在应用价值。基于此，探究丁酸物质及其感应受体具有重要生理学和药理学意义。羟基羧酸受体HCAR2，又被称为GPR109A，是羟基羧酸受体家族三驾马车之一，可识别3-羟基丁酸（3-HB），丁酸盐，烟酸（Niacin）等代谢物，调控下游信号通路发挥抗炎、抗癌等作用。然而，目前靶向HCAR2的配体存在激活能力弱或者强烈副作用等问题，如3-羟基丁酸和丁酸盐等，需要1-10mM的浓度才能激活HCAR2调控下游；烟酸激活能力稍高，但用于 ………………………………