ADC药物开发3大类挑战

无疑，过去几年，ADC药物获得了前所未有的突破，十多款药物造福患者。但是ADC药物的进一步发展，依然面临很多问题。挑战一、耐药问题耐药，可能是我们不想看到，但又不得不面对的问题。多个机制参与ADC耐药。1. 抗原相关耐药肿瘤细胞表面下调靶抗原表达，使ADC不能发挥其细胞毒性作用。比如对T-DM1耐药的肿瘤，HER2表达量下降。brentuximab vedotin/Adcetris治疗间变性大细胞淋巴瘤(anaplastic large cell lymphoma , ALCL) 治疗的病人出现CD30下调（文献1）。双表位ADC被开发，以克服此类耐药，如ZW49（Zymeworks，biparatopic anti-HER2 ADC）,在1期临床HER2阳性肿瘤 (NCT03821233). M1231（ EMD Serono，a bispecific anti-EGFR/MUC1 ADC）实体瘤1期临床  (NCT04695847)。矛盾的是，高抗原表达也可能会降低ADC的有效性，这可能是由于药物暴露的减少。使用Gemtuzumab ozogamicin/ Mylotarg，外周血中的高C ………………………………