主要观点总结
Denali Therapeutics通过其专有寡核苷酸运输载体（OTV）平台开发了一种反义寡核苷酸（ASO）疗法，可实现通过静脉注射方式将药物递送至骨骼肌和心肌，并穿越血脑屏障达到中枢神经系统。这一研究在《科学》子刊Science Translational Medicine中发表。ASO疗法具有治疗多种神经系统疾病的潜力，但面临的主要挑战是ASO无法自行穿过血脑屏障。Denali的运输载体（TV）平台旨在通过静脉注射有效地将治疗性载荷运送到大脑。此次研究中，Denali科学家设计了一种Malat1靶向的ASO，并通过静脉注射方式在小鼠和食蟹猴中进行了实验。结果显示，OTV能够实现ASO在中枢神经系统中的广泛分布，并成功降低了Malat1 RNA的表达。此外，该疗法还显示出在肌肉中的靶向递送能力。Denali首席科学官Joseph Lewcock博士表示这是ASO领域的首次数据显示其可通过静脉给药途径均匀递送至灵长类动物整个中枢神经系统和肌肉。目前，Denali有三个项目正在进行临床开发，其中包括治疗II型黏多糖贮积症的主打项目DNL310。
关键观点总结
关键观点1: Denali Therapeutics的OTV平台实现了ASO通过静脉注射的广泛生物分布。
该平台通过结合抗体、酶、蛋白质和寡核苷酸等大型治疗分子，利用工程化的Fc结构域和天然运输受体，实现了药物的有效输送。在动物模型中，使用TV技术设计的抗体和酶的大脑暴露量显著提高。
关键观点2: OTV平台通过静脉注射方式实现了ASO在中枢神经系统中的均匀分布。
与传统的鞘内注射相比，OTV具有更小的侵入性，并能够作用在所有类型的脑细胞中，可能意味着更高的疗效。此外，该方法的生物分布更加均匀，有助于提高药物的治疗相关浓度和治疗效果。
关键观点3: DNL310是Denali的主打项目之一，旨在治疗II型黏多糖贮积症。
最新公布的临床试验结果显示，DNL310能将患者脑脊液中的硫酸乙酰肝素水平降低到正常水平，并显示出对患者行为和认知功能的积极影响。目前该项目已进入3期临床试验阶段，Denali计划寻求加速批准。
文章预览
▎药明 康德内容团队编辑 日前，Denali Therapeutics宣布，通过其专有寡核苷酸运输载体（OTV）平台所开发的反义寡核苷酸（ASO）疗法， 可通过静脉（IV）给药方式，递送至骨骼肌和心肌，并穿越血脑屏障（BBB）达到中枢神经系统（CNS），实现ASO药物的广泛生物分布。 该研究发表于《科学》子刊 Science Translational
Medicine 当中。 ASO疗法能够改变基因表达，具有治疗多种难治性神经系统疾病的潜力。 然而，其开发面临的一个主要挑战是ASO无法自行穿过哺乳动物的血脑屏障。 血脑屏障能够保护大脑灰质免于血液循环中有害物质和病原体的侵害，但同时也阻止大多数药物以治疗相关浓度到达大脑，这对中枢神经系统疾病的药物开发构成了重大挑战。 因此在大多时候，ASO必须通过像是鞘内注射的方式直接递送到中枢神经系统。 然而这种递送方式具侵入性，且
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