【NCB】生物机制驱动的药物开发：靶向PDK1-AKT信号用于KRAS突变的结肠癌

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大家好，今天给大家介绍的是最近在 Nature Chemical Biology 上发表的一篇文章（ DOI ： 10.1038/s41589-024-01683-5 ），简单来讲这篇文章介绍的是由 PDK1 介导 AKT T308 磷酸化的具体过程以及基于此过程进行的药化设计。 图 1 文章标题 作为 RAS 经典下游之一的 AKT 的激活需要两个关键位点的磷酸化，其中之一为 T308 磷酸化，该过程是由 PDK1 介导的；其二为 S473 磷酸化，该过程是由 mTORC2 介导的。本篇文章重点关注的过程就是由 PDK1 介导 T308 磷酸化的具体过程。 图 2 AKT 通路及激活过程简图   为了方便讲解，我们这里直接给出结论，那就是 PDK1 对 AKT T308 磷酸化过程除 PDK1 自身参与外还涉及到两类蛋白，包括 E3 泛素连接酶 Smurf1 以及甲基转移酶 SETDB1 ，且该过程涉及 Smurf1 介导的 PDK1 拟素化以及 SETDB1 介导 AKT 甲基化两个重要过程。因此，本篇文章就在于 Smurf1 和 SETD ………………………………