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共价药物,通过与靶蛋白形的氨基酸残基结合,形成共价键,抑制其生物学功能,并赋予其额外的亲和力。额外的亲和力使共价药物与靶蛋白长期靶向结合,形成独特的药效学特征和高生化效率,药效显著增强,相比普通小分子药物显示出更长的抑制作用。 回看现代医学的百年药物发展史,阿司匹林、青霉素或是应用最广、知名度最高的两类。不过,许多人类历史上重要的共价药物,都诞生于常规性筛选或偶然发现,在后续研究中才逐步发现其作用机制。 偶然性发现的背后,是人类对于药物发现、分子设计、化合物筛选等“必然性”的理解不足。近年来,共价药物理性开发策略迎来多项突破,诞生多款肿瘤适应症的重磅药物。代表性的例子包括多款靶向KRAS G12C的小分子共价抑制剂,已获批上市的安进Sotorasib、Mirati Adagrasib。 时至今日,随着蛋白质
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