J. Am. Chem. Soc. | 诱导脑细胞胞外蛋白靶向降解和转胞吞作用的双功能分子

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大家好，本周分享一 篇发表在 JACS 上的文章，通讯作者是来自耶鲁大学化学系的 David Spiegel 和 David McDonald ，前者的研究方向是合成免疫学，后者的研究方向是小分子靶向蛋白质。 靶向蛋白质降解 （Targeted Protein Degradation, TPD） 已成为治疗多种疾病的有效策略，目前TPD主要通过异双功能分子实现，例如利用泛素-蛋白酶体途径的PROTAC和利用内吞-溶酶体途径的LYTAC等。 许多神经系统疾病和病变蛋白累积高度相关，但由于中枢神经系统的血脑屏障（Blood-Brain Barrier，BBB），此前的研究中难以实现对神经系统中的病变靶蛋白进行有效靶向降解。因此本文中作者提出了一种新的双功能小分子TransMoDEs，可以实现结合靶蛋白后协同跨越血脑屏障，并利用内吞-溶酶体系统对靶蛋白有效降解。 为了实现跨越血脑屏障的效果，作者采用了此前已报道的脑靶向肽 Angiopep-2 ………………………………