【JACS】基于共价策略靶向降解致癌转录因子β‑Catenin

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2024 年 6 月 6 日， 加州大学伯克利分校 Daniel K. Nomura 教授 团队在 Journal of the American Chemical Society 上发表了题为 “ Covalent Degrader of the Oncogenic Transcription Factor β ‑Catenin ” 的研究论文，该研究通过化学蛋白质组学得到了一个 共价降解剂 EN83 能够直接结合到难以靶向的致癌转录因子 β ‑Catenin 并 诱导 β ‑Catenin 发生降解 。 β ‑Catenin (CTNNB1) 作为一种致癌转录因子，能够被上游 Wnt 信号通路激活，调控与细胞增殖、存活、上皮间充质转化、迁移和转移相关靶基因的表达，从而驱动多种肿瘤的发生。然而， β ‑Catenin 具有典型的转录因子特征，其内在结构紊乱以及缺乏经典的药物结合口袋使得直接靶向 β ‑Catenin 颇具挑战性。近年来，共价药物通过其反应性的结构片段与靶点形成共价键从而赋予额外的亲和力，在靶向传统意义上的不可成药以及只有较 ………………………………