Science：利用人工智能设计隐秘剪接，治疗渐冻症等神经退行性疾病

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撰文丨王聪 RNA结合蛋白 TDP-43的功能丧失 （TDP-LOF） 是 肌萎缩侧索硬化症 （ALS，也叫做渐冻症） 和 额颞叶痴呆 （ FTD ） 等神经退行性疾病的标志性特征，因此，被认为是一个有希望的治疗靶点。 TDP-43 在调控mRNA剪接过程中发关键作用，保护转录组免受有毒的“ 隐秘外显子 ” （Cryptic Exon，CE） 的影响，这些隐秘外显子在健康细胞中很少被检测到，但在TDP-43缺失时会明显表达。隐秘外显子通常会在转录本中引入 提前终止密码子 （PTC） ，从而阻止包括STMN2和UNC13A在内的关键蛋白质的表达。 之前的研究显示， 对单个特定的隐秘外显子进行基因调节可以影响疾病的进展，许多临床前研究旨在减少与TDP-43相关的毒性，例如通过使用反义寡核苷酸 （ASO） 或转基因技术阻止隐秘外显子表达或通过直接靶向TDP-43的聚集过程。 将基因疗法应用于临床的主要障 ………………………………