Science丨Commander复合体调控溶酶体功能，调节帕金森病风险

主要观点总结

本文主要介绍了GBA1基因的杂合致病性变异与帕金森病（PD）和路易体痴呆（DLB）的风险关系。文中还探讨了GBA1基因编码的溶酶体酶葡萄糖脑苷脂酶（GCase）的活性降低导致的溶酶体贮积症，以及相关的基因变异和修饰因子。重点介绍了Commander复合体在其中的作用，包括其成员、功能以及相关的研究。文章还讨论了未来的研究方向和潜在的治疗方法。

关键观点总结

关键观点1: GBA1基因的杂合致病性变异与帕金森病和路易体痴呆的风险

文章阐述了GBA1基因的致病性变异与帕金森病和路易体痴呆的发生风险的关系，强调了该基因在疾病发生中的重要作用。

关键观点2: 溶酶体酶葡萄糖脑苷脂酶（GCase）活性的降低

文章详细解释了GBA1基因编码的GCase活性降低导致脂质底物积累，并探讨了GCase活性降低与帕金森病风险的关系。

关键观点3: Commander复合体在帕金森病风险中的作用

文章重点介绍了Commander复合体作为GCase活性和溶酶体功能的关键调节因子在帕金森病风险中的作用，以及其成员、功能和相关的研究成果。

关键观点4: 未来的研究方向和潜在的治疗方法

文章讨论了未来的研究方向，包括Commander复合体与其他运输复合体的协同机制、靶向溶酶体重塑在PD模型中的疗效以及COMMD基因变异在其他神经退行性疾病中的角色等。此外，还提到了潜在的治疗方法，如通过小分子药物增强溶酶体GCase活性的研究。

文章预览

撰文丨酶美 GBA1 基因的杂合致病性变异是 帕金森病 （ PD ） 和 路易体痴呆 （ DLB ） 发生的常见风险因素。双等位基因携带GBA1致病性变异的个体罹患常染色体隐性遗传的溶酶体贮积症——戈谢病，并且也面临罹患帕金森病的风险。GBA1基因编码溶酶体 酶葡萄糖脑苷脂酶 （ GCase ） ，该酶水解葡萄糖神经酰胺。GBA1基因的致病性变异导致溶酶体GCase活性降低，从而导致包括葡萄糖神经酰胺和葡萄糖鞘氨醇在内的脂质底物积累。此外，即使在没有GBA1致病性变异的情况下，也已报道溶酶体GCase活性降低，这与线粒体功能障碍和α-突触核蛋白水平升高同时发生。导致酶促GCase活性严重缺陷的致病性变异与更高的帕金森病风险和更早的发病年龄相关。由于GBA1基因致病性变异在帕金森病和路易体痴呆中的外显率不完全，因此，很可能存在额外的遗传因素在GBA1变异 ………………………………