【JMC】合成致死小分子药物的研发现状与未来

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近年来，合成致死已被认为是抗癌治疗的典型范例。越来越多的合成致死靶标的发现导致合成致死剂的使用显著扩大，远远超出了用于治疗 BRCA1/2 缺陷肿瘤的治疗。本文重点关注合成致死靶点及其小分子抑制剂的最新进展，描述其设计和相关治疗策略。 合成致死的传统定义，强调其在识别新药物靶点（例如，基因 A 的改变证明靶向基因 B 是合理的）、开发协同药物组合 (例如，靶向 SL 基因对（A B) 或利用第三个基因 C) 的协同药物组合，并对癌症患者进行精准分子分型以进行定制治疗。 1. DNA 损伤反应 (DDR)中的合成致死   １.1. PARP 和 BRCA1/2 合成致死 在临床上的概念最好的例证是使用聚 (ADP-核糖) 聚合酶 (PARP) 抑制剂 (PARPi) 专门针对缺乏同源重组 (HR) DNA 修复因子 BRCA1 或 BRCA2 (BRCA1/2）。PARP 是参与 DNA 单链断裂 (SSB) 修复的蛋白质家族，通过与 DNA 损伤位 ………………………………