Nature｜靶向SARS-CoV-2 NSP14 RNA加帽甲基转移酶的新型小分子抑制剂

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近日，洛克菲勒大学的Thomas Tuschl研究团队在 《Nature》 杂志上发表题为 “ Small-molecule inhibition of SARS-CoV-2 NSP14 RNA cap methyltransferase ” 的研究论文。该研究发现了一种非共价小分子抑制剂，可特异性靶向SARS-CoV-2 NSP14甲基转移酶，并通过高通量筛选识别了RU-0415529，随后经过多轮化学优化，开发出活性更强的化合物TDI-015051，并进一步对其作用机制和抗病毒活性进行了研究。 主要结果如下： ‍‍‍‍‍ 1、 TDI-015051的开发过程 通过高通量筛选的方法， 对430,376种独特化合物进行筛选，经过多轮筛选和评估，从最初的筛选结果中选定RU-0415529（IC50=356 nM） 。这一化合物通过阻断NSP14的N7甲基转移酶活性，干扰病毒mRNA的加帽过程。对其进一步表征和优化，经过多轮化学修饰后得到 TDI-015051， 其IC50降至0.15 nM。 2、 TDI-015051体外抗病毒活性的验证 RU-0415529在Huh-7.5细 ………………………………