一个KRAS G12C抑制剂的专利保护策略探讨

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前言 RAS（大鼠肉瘤）蛋白家族成员为低分子量GTP结合蛋白，在调节细胞分化，增殖和存活中发挥重要作用。RAS家族主要有三个成员：HRAS，NRAS和KRAS，已经发现所有这些都可以驱动癌症的形成和发展。KRAS是突变最频繁的RAS亚型，KRAS突变与致癌性增加和预后不良有关，已有资料显示在90％的胰腺腺癌，45％的结直肠癌和35％的肺腺癌中KRAS发生突变。与其他经常突变的癌蛋白（例如EGFR和VEGFR）不同，缺乏理想的小分子结合口袋和对GTP的高亲和力使得直接针对KRAS的小分子药物的开发具有挑战性。一直以来，KRAS药物的研发屡屡遭挫。直到2013年，Shokat等科学家在《自然》杂志上发表了一篇突破性文章，他们提出了一种新的策略来靶向KRAS。通过共价修饰KRAS G12C中的反应性Cys12，实现了抑制剂与KRAS之间的牢固结合，导致KRAS蛋白永久失活，从而有效抑制了KRAS驱动 ………………………………