药渡Cyber解析临床候选PF-06648671的发现：一种用于治疗阿尔茨海默病的有效γ-分泌酶调节剂

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感谢关注转发，欢迎学术交流 回复药渡Cyber，领取文献原文 请点击 此处链接 观看CyberSAR系统详细使用教程 快看版 在本文中，作者描述了用于治疗阿尔茨海默病的γ-分泌酶调节剂（GSM）临床候选PF-06648671（ 22 ）的设计和合成。该设计的一个关键组成部分涉及2,5-顺式-四氢呋喃（THF）接头，以赋予构象刚性并将化合物锁定为假定的生物活性构象。这项工作是使用药效团模型指导的，因为在这项工作时没有膜结合的γ-分泌酶蛋白复合物的晶体学信息。PF-06648671实现了全细胞体外效力的出色对齐（Aβ42 IC 50 =9.8nM）和吸收、分布、代谢和排泄（ADME）参数。这导致临床前物种具有良好的体内药代动力学（PK）特征，并且PF-06648671实现了适合每天一次给药的人类PK特征。此外，发现PF-06648671在啮齿动物中具有良好的大脑可用性，这转化为在人类中极好的中央暴露 ………………………………