KRAS G12C抑制剂迎来国产化时代

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文|小药怪 RAS基因家族包括KRAS、NRAS和HRAS，其中KRAS突变是最早发现和最常见的，占比85%。多数KRAS突变携带错义突变，包括甘氨酸12 (G12)、甘氨酸13 (G13) 和谷氨酰胺61 (Q61)等单氨基酸取代，G12发生率最高＞80%，分为G12C、G12D和G12V。正常情况，在细胞外信号作用下，KRAS蛋白在“与GTP结合的激活状态（ON）”，或者“与GDP结合的失活状态（OFF）”之间循环转换。而突变的KRAS蛋白保持与GTP结合的持续激活状态，独立于细胞外信号，持续刺激下游信号通路，促进癌细胞存活、增殖和转移。 过去KRAS突变蛋白因表面光滑、GTP亲和力高且胞内浓度高、与野生型差异小，一度成为“不可成药”靶点，直至发现KRAS G12C变构位点，取得从0到1突破。Amgen和Mirati率先开发出KRAS G12C抑制剂Sotorasib和Adagrasib，用于经治KRAS G12突变NSCLC，二者疗效相似，ORR近40%，DCR近80%，mDoR近11个月 ………………………………