Cell：程亦凡团队揭示细胞间TGF-β信号激活与传导机制

主要观点总结

本文研究了转化生长因子β（TGF-β）的潜伏和激活机制，揭示了其通过与整合素αvβ8结合而激活的自分泌信号转导机制。研究内容包括TGF-β的潜伏状态、激活机制、与整合素的相互作用以及自分泌信号转导的动态构象调节。文章还讨论了TGF-β在发育、免疫、癌症和纤维化等过程中的关键作用。

关键观点总结

关键观点1: TGF-β的潜伏和激活机制

TGF-β以非激活的潜伏形式表达，激活对于其功能至关重要。研究揭示了与整合素αvβ8结合可以激活自分泌信号转导，而无需释放成熟的TGF-β。

关键观点2: 整合素αvβ8在TGF-β激活中的作用

整合素αvβ8通过与L-TGF-β结合，重新分配其柔韧性，使成熟的TGF-β能够暴露给受体并传递信号，而不需要通过传统的释放机制。

关键观点3: TGF-β的自分泌信号转导机制

研究团队验证了不释放TGF-β1的自分泌信号的生理学意义，并揭示了动态变构模型，描述了TGF-β与受体结合而不释放的机制。

关键观点4: TGF-β的亚型特异性机制

研究揭示了自分泌和旁分泌TGF-β信号传递存在亚型特异性机制，L-TGF-β3与整合素介导的熵变化水平更高，导致成熟TGF-β3的旁分泌释放。

关键观点5: 研究的重要性和影响

这项研究对理解TGF-β的潜伏和激活机制有重要意义，为开发更好的靶向TGF-β的治疗策略提供了基础。此外，该研究还揭示了基于蛋白质动态的变构机制，为通过柔性细胞表面蛋白的蛋白质动态理解信号传递提供了路线图。

文章预览

转化生长因子β （TGF-β） 是一种多功能细胞因子，在发育、免疫、癌症和纤维化等过程中发挥着关键作用。 TGF-β有三种不同的基因表达产物 （TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3） ，它们均以非激活 （潜伏） 形式表达，即 L-TGF-β ，“激活”对于其功能至关重要。 大多数靶向TGF-β的治疗策略并未靶向特定的潜伏和/或激活机制，而是对TGF-β信号通路的整体抑制，并具有显著毒性。对潜伏和激活的更深入理解可能有助于开发更好的TGF-β靶向治疗策略。 传统观念认为，成熟的TGF-β必须从L-TGF-β1物理解离后才能发生信号转导。而 程亦凡 团队之前的研究显示，整合素αvβ8介导的TGF-β自分泌信号转导可以在TGF-β1从其潜伏形式释放之前发生。 2024年9月16日，加州大学旧金山分校 程亦凡 团队在国际顶尖学术期刊  Cell 上发表了题为： Dynamic allostery drives autocrine and paracrine TGF ………………………………