【JMC】高选择性HER2-YVMA突变体共价抑制剂的发现

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近期，辉瑞公司 (Pfizer) 在 Journal of Medicinal Chemistry 上发表文章“ Discovery of Potent and Selective Covalent Inhibitors of HER2 WT and HER2 YVMA ”。本文报道了一种基于依鲁替尼结构设计的新型 HER2 选择性抑制剂，对于 HER2 WT 和 HER2 YVMA 均表现出良好的抑制活性，并且实现了对同家族的 EGFR WT 的选择性。 HER2 作为 EGFR 家族的一员，是一种经典的癌症治疗靶点。 HER2 能够进行磷酸化同源 / 异源二聚，以此激活下游 RAS-ERK 或 PI3K-AKT 信号通路，促进细胞的生长与增殖。目前， HER2 的过表达与突变已在多种癌症中被证实，这被认为是经典的致癌驱动因子。因此， HER2 WT/mutant 抑制剂可能具有潜在的抗癌潜力。而在 HER2 突变体中， 20 位外显子插入（ exon 20 insertion ）是一种常见的突变体，其中又以 A775-G776 YVMA 插入突变为主，在美国的非小细胞肺癌患者中占有约 1.5% 。 第一代 HER2 ………………………………