【JMC】新型KRAS-G12D抑制剂的设计、合成和药理评价

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研究背景 KRAS G12C 抑制剂药物开发的突破为靶向KRAS突变，特别是最常见的KRAS G12D 突变提供了灵感。基于MRTX1133与KRAS G12D 复合物的结构分析，上海交通大学张翱团队进行了全面的结构活性研究，发现了几个化合物( 22 、 28 和 31 )，它们在抑制KRAS G12D 依赖性癌细胞克隆生长方面表现出更高的效能。这些新化合物显著和选择性地抑制RBD肽与GTP结合的KRAS G12D 的结合，IC 50 值在0.48~1.21 nM之间。这些新的抑制剂被发现在AsPC-1异种移植小鼠模型中具有剂量依赖性的抗肿瘤功效，在20mg /kg剂量下，肿瘤生长抑制率约为70%，每天两次(i.p.)。尽管这些新抑制剂的药代动力学性质与MRTX1133相似，但它们在体外和体内的高效力需要进一步分析。 图1 研究内容 RAS蛋白是小蛋白GTPase家族的一员，在细胞分化、增殖和存活等许多细胞事件中起着重要的调节作用它也是一个分子开关 ………………………………