浅谈近期获批的Menin抑制剂Revumenib

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上月15日，FDA批准首个Menin抑制剂Revumenib，用于KMT2A基因易位相关的白血病治疗。 Revumenib实际上是一个PPI抑制剂，通过阻断Menin与MLL (KMT2A) 结合来发挥作用。如下面两张图所示，小分子与 MLL在Menin上的结合位点重叠。 下面是摘自文章的 Revumenib发现的大概过程，也是一个structure-based、modeling-guided分子设计案例。 用双异丙基取代的酰胺替换过于亲脂的异丙基苯，保持活性的前提下改善了理化性质及与此相关的一些问题。 从结合模式看，就比较容易理解这一变换的合理性，真正起作用的应该主要是其中一个异丙基，苯环或者改动后的酰胺其实是溶剂暴露的。苯环变杂环应该也是值得尝试的，不过也许仍然不解决问题。 最后，叠合Menin结合小分子与PPI partner  MLL的结构，还可以发现几处分子设计相关的有意思的点。 下面两张图灰色是Menin，绿色是MLL peptide ………………………………