​Science丨虚拟筛选发现钙敏感受体的正向变构调节分子

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引言 细胞外Ca2+在许多生理过程中起着至关重要的调节作用，而 钙敏感受体 （Calcium Sensing Receptor， CaSR ） 是一种G蛋白偶联受体 （GPCR） ，通过感应细胞外Ca2+水平的变化，调控甲状旁腺激素 （PTH） 的分泌以及Ca2+的吸收和排泄，从而维持体内钙稳态。CaSR的异常活性已被发现与多种疾病相关，包括甲状旁腺功能亢进症、慢性肾病、骨质疏松症和某些癌症。 在慢性肾病 （CKD） 患者中，肾功能逐渐衰退，钙磷代谢的失衡会引发继发性甲状旁腺功能亢进症 （sHPT） ，导致PTH过度分泌，引发骨病、心血管疾病以及其他并发症。CaSR在CKD中的调节作用至关重要，当CaSR感应到低钙水平时，会刺激更多的PTH分泌，进一步加剧钙磷代谢失衡，形成恶性循环。为了阻止这种循环，患者通常需要药物来降低PTH水平。传统的 正向变构调节剂 （ PAMs, Positive Allosteric Modulators ………………………………