湖南大学楚霞Angew：基于G-四链体RNA的PROTAC可靶向降解RNA结合蛋白FMRP以用于肿瘤免疫治疗

主要观点总结

文章介绍了脆性X智力障碍蛋白（FMRP）在肿瘤中的作用以及湖南大学楚霞教授团队针对FMRP开发的新型靶向降解物Sc1-VHLL。Sc1-VHLL能够通过泛素化途径特异性降解内源性FMRP，改变肿瘤细胞分泌模式，促进淋巴细胞和CD8 T细胞的浸润，降低Treg细胞比例，重塑肿瘤微环境。当与免疫检查点阻断(ICB)治疗联合使用时，能显著抑制肿瘤生长。

关键观点总结

关键观点1: FMRP在肿瘤中的重要作用

FMRP是一种在人类肿瘤中异常高表达的RNA结合蛋白（RBP），在肿瘤侵袭、转移和免疫逃避等方面具有关键作用。

关键观点2: Sc1-VHLL的开发及作用机制

湖南大学楚霞教授团队基于PROTAC技术开发了首个FMRP靶向降解物Sc1-VHLL，通过泛素化途径特异性降解内源性FMRP，有效改变肿瘤细胞分泌模式，并能够促进淋巴细胞和CD8 T细胞的浸润，降低Treg细胞比例。

关键观点3: Sc1-VHLL与免疫治疗的联合应用

实验结果表明，将免疫检查点阻断(ICB)治疗与Sc1-VHLL联合使用能够显著抑制肿瘤的生长。

关键观点4: 研究亮点及应用前景

该研究为肿瘤免疫治疗提供了新的思路和方法，展示了Sc1-VHLL作为潜在抗肿瘤药物的广阔应用前景。

文章预览

脆性X智力障碍蛋白(Fragile X mental retardation protein，FMRP)是一种在人类肿瘤中异常高表达的RNA结合蛋白(RBP)，其在肿瘤侵袭、转移和免疫逃避等方面具有重要作用。然而，目前还没有能够靶向FMRP的小分子抑制剂。 有鉴于此， 湖南大学楚霞教授 基于PROteolysis TArgeting Chimera(PROTAC)技术开发了首个FMRP靶向降解物，将靶向FMRP的G-四链体RNA(sc1)连接到von Hippel-Lindau(VHL)靶向配体肽上，从而构建了异双功能PROTAC(Sc1-VHLL)。   本文要点： （1） Sc1-VHLL可在小鼠和人类癌细胞中通过泛素化途径特异性降解内源性FMRP。研究发现，FMRP降解能够显著改变肿瘤细胞的分泌模式，导致促炎细胞因子的表达增加，免疫调节含量减少。此外，当sc1-VHLL被包裹在可电离的脂质体纳米颗粒(LNP)中时，其能够有效靶向肿瘤部位，并降解癌症细胞中的FMRP。 （2） 在CT26荷瘤小鼠模型中，肿瘤内的F ………………………………