主要观点总结
本文介绍了蛋白质结构以及蛋白质无序区域的研究进展，重点阐述了一种新型化学探针TME及其在高通量实验方法RUBICON中的应用，该研究方法用于定量分析细胞内内源性蛋白的无序区域及异常折叠情况。文章还介绍了该方法的优点、应用以及在疾病机制研究、诊断及治疗开发中的潜力。
关键观点总结
关键观点1: 蛋白质无序区域的研究进展和挑战
传统观点认为蛋白质功能由其结构决定，但真核生物的蛋白质组中有超过一半的蛋白质含有一定比例的固有无序区域（IDRs），这些区域缺乏稳定结构，表现出高度的动态性和柔韧性。无序蛋白能够与其他分子广泛作用，调控多种重要的细胞信号通路。然而，对无序区域的研究仍面临挑战，现有的结构生物学技术难以准确测定其结构。
关键观点2: TME化学探针的开发及应用
洪煜柠团队开发了一种新型化学探针TME，能够选择性地标记位于表面暴露且处于柔性环境中的游离半胱氨酸。结合创新的高通量实验方法RUBICON，用于定量分析细胞内内源性蛋白的无序区域及异常折叠情况。TME具有良好的细胞膜通透性，短时间内可实现活细胞或组织的标记，相当于捕捉蛋白质折叠状态的“快照”。
关键观点3: TME在疾病机制研究中的应用
研究团队利用TME分析帕金森病患者和亨廷顿蛋白模型的淋巴母细胞，发现蛋白折叠状态在疾病诊断和分类中具有更高的价值。此外，通过结合流式细胞技术的脉冲形态分析，研究发现了致病Htt蛋白聚集体的形成分为三个阶段。
文章预览
蛋白质结构是指氨基酸链经过折叠后分子中原子的三维排列。传统观点认为，蛋白质的功能完全由其结构决定。然而，在真核生物的蛋白质组中，超过一半的蛋白质含有一定比例的 固有无序区域 （intrinsically disordered regions, IDRs ） ，这些区域缺乏稳定结构，与有序结构区域相比，表现出高度的动态性和柔韧性。尤其是 固有无序蛋白 （intrinsically disordered proteins, IDPs ） ，能够与其他分子 （如蛋白质、核酸） 广泛作用，调控多种重要的细胞信号通路。 蛋白质异常折叠与多种疾病的发生密切相关，包括神经退行性疾病 （如阿尔茨海默症、帕金森病、亨廷顿病） 、二型糖尿病、囊性纤维化以及癌症等。尽管现有的结构生物学技术能够解析蛋白质结构，但对无序区域的研究仍面临挑战：其动态特性使得X射线衍射或冷冻电镜难以准确测定，而核磁共振需
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