主要观点总结
本文主要介绍了靶向蛋白质降解技术中的分子胶降解剂，尤其是美国华盛顿大学郑宁教授课题组与哈佛大学Brian B. Liau课题组在Nature上发表的两项重要研究。研究内容包括小分子药物UM171作为分子胶的作用机制、分子胶作用范围的扩展、双分子胶的分子作用范例、癌症“功能获得性”突变与分子胶的相互作用机制等。这些发现不仅为理性设计分子胶提供了新思路，也为开发新的癌症治疗策略奠定了重要基础。
关键观点总结
关键观点1: UM171作为分子胶的研究
UM171是一种小分子药物，作为分子胶能够不对称地诱导CRL3 E3泛素连接酶底物适配器KBTBD4二聚体与HDAC1/2的相互作用，进而促进转录共抑制因子CoREST的降解。
关键观点2: KBTBD4基因突变与癌症的关系
KBTBD4基因在儿童脑瘤中频繁突变，这些突变赋予KBTBD4新功能，使其异常降解转录共抑制因子CoREST。研究发现这些突变与化学分子胶UM171在结构、功能和相互作用模式上具有相似性。
关键观点3: 分子胶作用范围的扩展
研究首次证明UM171能够诱导CUL3-RING E3 KBTBD4与HDAC1/2的结合，将分子胶作用范围扩展至CRL3 E3家族，为未来分子胶药物开发提供了更广泛的可能性。
关键观点4: 双分子胶的分子作用范例
研究发现UM171与内源性辅因子肌醇六磷酸共同作用，形成了“双分子胶”的分子作用范例，增强了复合物的稳定性。
关键观点5: 遗传分子胶与化学分子胶的相似性
研究提出了“遗传分子胶”的概念，揭示了癌症插入突变与化学分子胶的作用机制相似性，为解决分子胶理性设计的瓶颈问题提供了全新思路。
文章预览
近年来，靶向蛋白质降解 （Targeted Protein Degradation, TPD ） 技术，尤其是分子胶降解剂 （molecular glue degraders） ，已成为药物发现领域的革命性范式 【1-4】 。由美国华盛顿大学 郑宁 教授课题组首先提出的分子胶降解剂 【5】 ，因小分子化合物的简单性和优越的药理学特性备受关注。但迄今为止，已知的分子胶降解剂大多为偶然发现，数量极为有限。目前如何理性设计分子胶是领域内亟待解决的重要问题。发现更多分子胶，深入理解其与E3泛素连接酶的相互作用机制、及其治疗潜力，有助于解决如何理性设计这一难题。 2025年2月12日， 郑宁 教授课题组与哈佛大学 Brian B. Liau 课题组合作，在 Nature 上背靠背再次发表了两篇重要研究：“ UM171 glues asymmetric CRL3–HDAC1/2 assembly to degrade CoREST corepressors ”和“ Converging mechanism of UM171 and KBTBD4 neomorphic cancer mutations
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