靶向RAS–ERK信号通路的癌症治疗

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- 01 - 前言 RAS-RAF-MEK-ERK （简称 ERK 信号通路）是调控细胞增殖与存活的核心通路，其异常活化与多种癌症的发生发展密切相关。在生理条件下，该通路通过多级反馈调控维持稳态，但在约三分之一的实体瘤中检测到 RAS 突变（如 KRAS 、 NRAS ），约 8% 的肿瘤携带 BRAF 突变（如 BRAF V600E ），导致通路持续激活并驱动肿瘤恶性转化。尽管 RAF 抑制剂（如维莫非尼、达拉非尼）和 MEK 抑制剂（曲美替尼）已在 BRAF 突变型黑色素瘤中展现显著疗效，但耐药问题普遍存在，且 RAS 突变型肿瘤的靶向治疗仍充满挑战。 目前，针对该通路的药物开发已形成多层次策略：靶向上游 RAS 的激活机制、抑制中游 RAF/MEK/ERK 激酶活性，或通过联合用药阻断反馈激活。新一代 RAF/MEK 抑制剂、首款 ERK 抑制剂，以及针对 RAS 的直接靶向策略陆续进入临床试验，为突破耐药瓶颈和扩展适 ………………………………