首个靶向cGAS的降解剂TH35

文章预览

环磷酸鸟苷 - 腺苷合成酶（ Cyclic GMP-AMP Synthase ， cGAS ）是一种关键的胞质 DNA 传感器，在胞质 DNA 存在的情况下可启动先天免疫反应 。 cGAS 的过度激活与多种炎症性和自身免疫性疾病密切相关， 其中 包括溃疡性结肠炎（ UC ）。 研究发现， cGAS 在 UC 患者的结肠组织中表达上调，并导致下游炎症信号通路的过度激活。因此，靶向 cGAS 被认为是一种潜在的 UC 治疗策略。然而，目前已报道的 cGAS 抑制剂（ Figure 1 ）普遍存在脱靶效应、药代动力学性质不佳及物种特异性等局限性，限制了其临床应用。近日，清华大学药学院尹航课题组在 Journal of Medicinal Chemistry 上发表了题为   Discovery of a Novel CRBN-Recruiting cGAS PROTAC Degrader for the Treatment of Ulcerative Colitis 的研究论文。该研究报道了首个 CRBN 介导的 cGAS PROTAC 降解剂 TH35 ， 该分子可有效选择性降解 cGAS ，并展现 ………………………………