J. Am. Chem. Soc. | 治疗耐药性脑癌的候选咪唑四嗪 KL-50 的作用机制

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大家好，今天给大家分享一篇发表在JACS上的文章，文章题目是“Mechanism of Action of KL-50, a Candidate Imidazotetrazine for the Treatment of Drug-Resistant Brain Cancers”，通讯作者是来自耶鲁大学医学院的Ranjit S. Bindra医生和来自耶鲁大学的Seth Herzon教授。 Seth Herzon教授主要研究方向是有机化学和化学生物学。 胶质母细胞瘤（GBM）是一种侵袭性脑癌，患者的平均生存期只有15个月。在美国，每年有约1.3万人被诊断出GBM，因此开发出治疗GBM的方法十分重要。MGMT是一种在健康组织中普遍表达的DNA修复蛋白，能够将DNA中的O6-MeG中的甲基转移至MGMT自身145位活性Cys上，完成对DNA的修复。约50%的GBM细胞的MGMT表达缺失，因此早期的GMB治疗药物TMZ通过产生重氮甲烷，导致GBM细胞产生过量的O6-MeG，随后细胞通过DNA错配修复（MMR）依赖通路死亡。但MMR通路失活会导致TMZ的耐药性和GBM复发。 ………………………………