主要观点总结
本文研究了尿路上皮癌（UC）的进化过程，探讨了APOBEC3胞嘧啶脱氨酶和基于铂的化疗在UC发展中的作用，揭示了基因组不稳定性和复杂结构变异（SV）的影响，特别是染色体外DNA（ecDNA）的形成。研究还发现APOBEC3和化疗引起的突变在UC的发展和对治疗的抵抗中扮演了关键角色。通过系统发育树分析，确定了这两种突变的时间先后顺序和相互作用，揭示了它们在塑造癌症的转移性和治疗抗性表型中的重要作用。
关键观点总结
关键观点1: 研究背景及目的
UC是一种常见且致命的癌症，具有显著的遗传异质性。研究旨在揭示尿路上皮癌进化的新机制，为开发新疗法提供潜在靶点。
关键观点2: 主要研究内容及结果
1. 通过全基因组测序分析了UC的原发性和转移性肿瘤样本。
2. 发现了APOBEC3胞嘧啶脱氨酶是UC主要的突变酶，其引起的突变在肿瘤早期且具有克隆性。
3. 揭示了化疗引起的突变更多出现在晚期，且为亚克隆性。
4. 确定了APOBEC3和化疗引起的突变在时间上的先后顺序。
5. 使用连接平衡分析（JaBbA）工具全面分析了复杂SV，特别是ecDNA的形成。
6. 绘制了ecDNA的环形结构，并证实了CCND1 ecDNA在促进治疗抗性中的优势。
关键观点3: 研究意义
这项研究揭示了驱动尿路上皮癌进化的新机制，对理解癌症突变和进化有重要意义，有助于预测晚期癌症患者的临床发展并预防化疗耐药。
文章预览
引言 尿路上皮癌 （ UC ） 是一种常见且致命的癌症，具有显著的遗传异质性 【1】 。在癌症发展过程中，突变过程和DNA修复之间不断相互作用，导致产生独特的突变特征和广泛的基因组结构变化。APOBEC3家族的胞嘧啶脱氨酶可在多种人类癌症的基因组中引起胞嘧啶向胸腺嘧啶或鸟嘌呤的替换，形成体细胞突变特征，尤其是在UC中。研究发现，APOBEC3酶家族在多种癌症中引起的突变模式与癌症的进展和耐药性密切相关 【2】 。尽管已有研究探讨了化疗对癌症突变的影响，初步探索了化疗耐药性晚期UC的进化动态 【1】 ，但关于内源性突变压力 （如APOBEC3） 和外源性突变过程 （如化疗） 的相对时序、克隆性及其对UC进化的影响仍存在许多未解之谜；复杂结构变异 （SV） ，包括 染色体外DNA （ ecDNA ） ，如何影响UC的进化和药物抗性也尚未可知。毫无疑问，
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