Science丨血红素生物合成的起始酶ALAS1发挥非经典作用调控miRNA活性

主要观点总结

本文介绍了miRNA和siRNA的组成和功能，以及Microprocessor复合物中DGCR8的作用机制。DGCR8作为血红素的辅因子参与miRNA的加工过程。来自美国纽约斯隆凯特琳研究所的研究团队揭示了ALAS1作为血红素非依赖性的miRNA抑制剂的新功能，其通过抑制RISC组装和调节Ago2蛋白水平来降低miRNA水平。研究内容包括ALAS1对miRNA生物合成的影响及其在RISC组装中的作用，以及细胞质ALAS1前体蛋白对miRNA的调节作用。该研究的发现为提高RNAi疗法的有效性提供了新的思路，并提示ALAS1抑制剂可能作为RNAi疗法的辅助剂。

关键观点总结

关键观点1: miRNA和siRNA的组成和功能

miRNA和siRNA是由21-22个核苷酸组成的小RNA，它们可以引导Argonaute蛋白复合物靶向并结合到互补的mRNA上，从而抑制其表达。

关键观点2: DGCR8的作用机制

DGCR8是Microprocessor复合物中的双链RNA结合辅因子，需要血红素作为辅助因子才能发挥其功能。血红素的存在增强了DGCR8和Drosha对pri-miRNA底物的特异性和活性。

关键观点3: ALAS1的非典型功能

研究揭示了ALAS1在细胞质中发挥着独立于血红素的非典型作用，作为RISC组装的抑制剂和miRNA水平的调节者。ALAS1缺失可促进RISC组装并增强miRNA的沉默功能。

关键观点4: ALAS1对RNAi疗法的影响

研究表明，ALAS1的消耗可能会增强RNAi介导的基因抑制，为开发更有效的RNAi疗法提供了新的思路。

文章预览

撰文 | 格格 miRNA和siRNA都是由21-22个核苷酸组成的小RNA，它们可以引导Argonaute蛋白复合物靶向并结合到互补的mRNA 上，从而抑制其表达 【1】 。在哺乳动物中，miRNA通过核 Drosha-DGCR8复合物和细胞质Dicer的逐步切割产生，并最终与四种Argonaute效应蛋白 (Ago1-4) 结合。Argonaute 蛋白与适配蛋白GW182 （TNRC6） 协同作用，抑制与miRNA 5’ 端配对的靶标。过去二十年的研究主要集中在介导RNA沉默的正向作用因子上，例如Drosha、DGCR8和Dicer。然而，目前只有少数因子被发现可以抑制核心miRNA通路功能。 DGCR8是Microprocessor 复合物中的双链RNA结合 （dsRBD） 辅因子，它是一种血红素蛋白 【2】 。这意味着DGCR8需要血红素作为辅助因子才能发挥其功能。DGCR8 的N端Rhed结构域可以结合血红素。血红素与Rhed结构域的结合稳定了DGCR8-Drosha 二聚体，Drosha 是一种 RNase III 酶，负责切割 pri ………………………………