北京大学林文翰/范爱丽组JACS｜基因组挖掘与生物合成研究助力真菌DMOA来源杂萜分子的高效定向发现

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01 遇见/摘要 Dhilirane 型杂萜分子（ DMs ）以其独特的 6/6/6/5/5 环系结构，成为真菌萜类化合物中一个罕见的类别。迄今为止，仅鉴定出 11 个同系物，其化学多样性在很大程度上仍未被探索。本文基于对其生物合成的理解，开发了一种通过基因组挖掘、代谢产物分析和后修饰酶催化来发现 DMs 的工作流程。据此鉴定了 23 种新的 DMs ，其中包括 7 种新骨架结构。研究发现， Fe(II)/α- 酮戊二酸（ α-KG ）依赖型加氧酶 DhiD 能够催化 dhilirolide D 的非立体选择性环收缩，形成 dhilirane 骨架；而细胞色素 P450 酶 DhiH 则通过构建多种 C-C 键和氧化反应，重塑了 DMs 的结构多样性。晶体学和突变实验为 DhiD 的反应及其立体异构产物的形成提供了分子基础。并且， DhiD 在 DMs 化学扩展中表现出底物控制的催化多功能性，通过缩环、羟化、脱氢、环氧化、异构化、差向异构化 ………………………………