Cancer Discovery丨KRAS突变型NSCLC中对活性RAS抑制剂的反应和耐受机制

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撰文丨菠萝西瓜 KRAS激活突变是非鳞状非小细胞肺癌 （NSCLC） 中最常见的致癌驱动事件，通常涉及第12位残基 （G12C） 的甘氨酸到半胱氨酸的取代。KRAS G12C 不可逆、非活性状态选择性变构抑制剂的突破性发现和临床开发，最终使得sotorasib和adagrasib获得批准上市，彻底改变了KRAS G12C 突变型晚期NSCLC的治疗前景。尽管如此，sotorasib和adagrasib的长期疗效不显著，中位无进展生存期 （PFS） 为6-7个月，并且受到部分患者原发性不敏感以及适应性和获得性耐药性出现的限制。关键肿瘤抑制基因 （包括KEAP1、SMARCA4和CDKN2A） 同时发生的失活基因组变异以及RAS （KRAS、HRAS、NRAS） 基因同时发生的致癌变异 （包括扩增和体细胞突变） 已被确定为GDP结合型KRAS G12C 抑制剂早期疾病进展的驱动因素，并标志着难以治疗的患者亚群预后不良且临床需求未得到满足。由于新KRAS ………………………………