Nature｜从头设计蛋白质，实现蛋白靶向降解，创立AI制药公司，种子轮即获10亿美元融资

主要观点总结

本文介绍了靶向蛋白质降解的策略及最新研究进展，包括PROTAC和LYTAC等技术。文章重点介绍了一种新型蛋白质降解技术——EndoTag，它是通过促进内吞作用实现靶向降解的技术。研究团队通过设计EndoTag克服了现有靶向蛋白质降解技术的挑战，并展示了其在癌症、自身免疫疾病和神经退行性疾病治疗中的巨大潜力。此外，该研究还强调了现代蛋白质设计的变革潜力。

关键观点总结

关键观点1: 新型蛋白质降解技术EndoTag的介绍

EndoTag是一种通过促进内吞作用实现靶向降解的蛋白质。研究团队通过设计EndoTag克服了现有靶向蛋白质降解技术的挑战，包括复杂的化学修饰和靶标适用性的限制。

关键观点2: EndoTag的应用潜力

EndoTag在癌症、自身免疫疾病和神经退行性疾病的治疗中具有巨大的潜力。研究团队利用EndoTag设计了pLYTAC，能够靶向降解疾病相关分子靶点。

关键观点3: EndoTag的设计策略

研究团队通过设计靶向四种受体系统的人工配体——EndoTag，将其与LYTAC技术结合，实现了对靶蛋白的溶酶体运输和靶向降解。由于EndoTag的基因可编码性，其可通过治疗性mRNA或基因疗法递送。

关键观点4: EndoTag的优势

EndoTag具有多种优势，包括促进内吞作用、可基因编码、精准治疗等。此外，其还可用于探索pLYTAC的临床应用，为开发治疗癌症、自身免疫疾病和神经系统疾病的新疗法提供可能性。

文章预览

靶向蛋白质降解是治疗有害蛋白质引起的疾病的一种很有前景的策略，例如PROTAC（蛋白靶向降解嵌合体）以及LYTAC（溶酶体靶向降解嵌合体），前者通过泛素-蛋白酶体系统诱导靶蛋白的泛素化以实现靶蛋白降解，后者依赖于溶酶体靶向受体（LTR）的识别，主动将靶蛋白转运到溶酶体内进行降解。 然而，当前的蛋靶向蛋白质降解技术都有期局限性，它们通常需要复杂的化学修饰，这使得生产制造具有挑战性，并将它们的靶标适用性限制在了一个较窄的内。 2024年9月25日，蛋白质设计先驱David Baker教授团队（黄步威博士为第一作者）与2022年诺贝尔化学奖得主Carolyn Bertozzi教授团队合作，在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为：Designed endocytosis-inducing proteins degrade targets and amplify signals的研究论文。 该研究团队从头设计了一类新型蛋白质——EndoTag（endocytosis ………………………………