依喜替康衍生物的合成路线解析

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依喜替康 （Exatecan，DX-8951f）是一种水溶性的非前药六环喜树碱衍生物，其结构如下图所示，由日本第一制药株式会社的  I kuo Mitsui合成的。依喜替康在体内外均表现出较强的抗肿瘤活性，并对拓扑异构酶Ⅰ有显著抑制作用，其抑制作用强于 伊立替康 的活性代谢产物 SN-38。此外，它能克服  P -糖蛋白 介导的多药耐药，并且由于它不是前药，因此减少了患者之间的副作用和疗效差异，最后它还比现有 喜树碱类似物 有更小的毒性。 依喜替康衍生物 以 2- 氟-4-硝基甲苯为起始底物，在浓硫酸和三氟乙酸的强酸条件下用 NBS 对苯环溴代生成了中间体 B2；在乙醇和水的混合溶液中加热回流，用锌粉还原 B2 的硝基得到 B3；然后在三乙胺碱性条件下加入乙酰氯，发生亲核取代生成乙酰胺 B4；中间体 B4 再与 3-丁烯酸在碳酸钾碱性混合溶液中，并加入磷配体，通 ………………………………