主要观点总结
中国科学院上海药物研究所周兵研究员和陈奕研究员团队在 Journal of Medicinal Chemistry 上发表了一篇题为“Discovery of Potent and Selective G9a Degraders for the Treatment of Pancreatic Cancer”的文章。文章介绍了一种选择性 G9a 降解剂 G9D-4 的发现及其在治疗胰腺癌中的应用。G9D-4 能够剂量和时间依赖性地诱导 G9a 降解，而不影响 GLP。它在胰腺癌细胞系中显示出抗增殖活性，并且能使 KRAS G12D 突变型胰腺癌细胞对抑制剂 MRTX1133 敏感。该研究还表明，G9D-4 与 MRTX1133 联合使用在多种 KRAS G12D 胰腺癌细胞系中观察到协同效应。此外，文章还介绍了 G9D-4 的药代动力学特性和在小鼠体内的研究。
关键观点总结
关键观点1: G9D-4作为选择性G9a降解剂的开发
文章介绍了一种新的选择性G9a降解剂G9D-4的发现，它在胰腺癌细胞中选择性地诱导G9a降解，而不影响GLP。
关键观点2: G9D-4的抗癌效果
G9D-4在胰腺癌细胞系中显示出有效的抗增殖活性，能够通过诱导细胞凋亡抑制癌细胞生长。
关键观点3: G9D-4与MRTX1133的协同作用
G9D-4与KRAS G12D抑制剂MRTX1133联合使用，在多种胰腺癌细胞系中观察到协同效应，使KRAS G12D突变型胰腺癌细胞对MRTX1133敏感。
关键观点4: G9D-4的药代动力学特性和研究
文章还介绍了G9D-4的药代动力学特性，包括其在小鼠体内的清除率、AUC值和生物利用度。
关键观点5: G9a在胰腺癌治疗中的潜在价值
通过G9D-4的研究，突出了靶向G9a降解治疗KRAS G12D突变胰腺癌的潜在治疗价值。
文章预览
2024 年 7 月 23 日，中国科学院上海药物研究所周兵研究员和陈奕研究员团队在 Journal of Medicinal Chemistry 上发表了题为“ Discovery of Potent and Selective G9a Degraders for
the Treatment of Pancreatic Cancer ” 的文章，在这篇文章中，作者等人开发了一种 G9a 选择性降解剂 G9D-4 ，它可以剂量和时间依赖性的 诱导 G9a 降解 ， 而不降解 GLP 。 G9D-4 在一组胰腺癌细胞系中显示出有效的抗增殖活性，并且能够使 KRAS G12D 突变型胰腺癌细胞对 KRAS G12D 抑制剂 MRTX1133 敏感。这些数据清楚地证明了选择性 G9a 降解剂作为初步化学探针的实用性和重要性，适合于了解 G9a 相关生物学和治疗胰腺癌的有希望的策略。 蛋白赖氨酸甲基转移酶 (PKMT) 通过催化甲基从辅助因子 SAM 转移到组蛋白和非组蛋白中的目标赖氨酸残基来调节底物的甲基化。研究表明， PKMT 异常表达与各种人类疾病 ( 如癌
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