Nat. Commun.: 基于CRBN类似物库的表型筛选发现选择性CK1α降解剂

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2024年1月，一篇题为‘Selective CK1α degraders exert antiproliferative activity against a broad range of human cancer cell lines’的文章发表在Nature Communications，介绍了具有选择性的CK1α降解剂。 利用表型研究对分子胶的化合物库进行筛选，化合物 SJ7095 由于对急性髓系白血病细胞（AML）MOLM-13有显著的选择性和高毒性，被选作后续的结构优化和生物学特性研究 （图1）。 图1 SJ7095 的确定和优化策略 相比于传统的CK1α降解剂lenalidomide, SJ7095 以50nM的浓度能够在四小时内几乎完全降解CK1α，而lenalidomide需要100倍的浓度和更长的时间。为了提高 SJ7095 的降解效果， SJ0040 和 SJ3149 在 SJ7095 的基础上进行了结构的改变，发现优化后的化合物显著提高了对CK1α的降解效果。该研究对这三个化合物的生物学特性进行了阐明，发现 SJ7095 ， SJ0040 和 SJ3149 都比lenalidomide有更高的细胞抑制增殖的 ………………………………