【JACS Au】丁克课题组报道首个基于结构理性设计的全大环PROTACs

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11 月 22 日， 中国科学院上海有机化学研究所丁克研究员团队 在 JACS Au 杂志发表了题为“ Structure-Based Design of “Head-to-Tail” Macrocyclic PROTACs ” 的研究性论文，提出了一种全新并有效的“ Head-to-Tail ”大环化 PROTACs 设计策略。 靶向蛋白降解的 PROTACs 正在成为药物开发的一种新模式，其中 E3 连接酶 CRBN 和 VHL 广泛用于 PROTACs 设计。本团队从 VHL-PROATCs 的 Hook 效应和代谢稳定性差等共性问题出发，借鉴 FK506 、 Rapamycin 等大环分子胶的结构特征，提出了“ Head-to-Tail ”大环化 VHL-PROTACs 设计思路。 基于该思路，该团队选择 BRD4 作为验证靶点。根据线性 BRD4 降解剂 MZ1 的复合物晶体结构理性设计了一系列“ Head-to-Tail ”大环化 PROTACs 分子，其中优选的 SHD913 展现出良好的 BRD4 降解活性， DC 50 值低于 10 nM 。 值得注意的是 SHD913 在多种肿瘤细胞中使用 60 μM 的超高浓 ………………………………