主要观点总结
本文主要介绍了关于RNA和蛋白表达差异的原因、蛋白降解的两种研究角度即泛素化-蛋白酶体途径和溶酶体途径，以及相关药物开发技术。文章详细阐述了泛素化-蛋白酶体途径和溶酶体途径的降解机制，并给出了几个相关的研究案例。此外，文章还介绍了针对这些降解途径的药物开发策略，包括PROTACs、分子胶、LYTACs、AUTACs、AbTACs、ATTECs和CMA-based degraders等。
关键观点总结
关键观点1: 泛素化-蛋白酶体途径
是细胞内主要的蛋白质降解机制之一，负责降解损坏、错误折叠或不再需要的蛋白质。其工作流程包括泛素激活、泛素转移、底物识别与泛素化、蛋白酶体识别与降解。相关案例如E3泛素连接酶TRIM31促进VDAC1的蛋白酶体降解缓解帕金森多巴胺能神经退行性变。
关键观点2: 溶酶体途径
是细胞处理和降解长寿命蛋白质、不溶性蛋白质聚集体等的主要途径。包括内吞作用、吞噬作用和自噬作用三个主要过程。相关案例如Hsc70通过靶向PD-L1促进溶酶体降解以增强抗肿瘤免疫。
关键观点3: 药物开发策略
针对这些降解途径，有多种药物开发策略，包括PROTACs、分子胶、LYTACs、AUTACs、AbTACs、ATTECs和CMA-based degraders等。这些策略旨在利用细胞自身的降解系统，通过促进蛋白质的泛素化或自噬作用，来降解特定的蛋白质，从而治疗相关疾病。
文章预览
上周直播中大家提到一个问题： RNA 和蛋白表达差异的原因 。我大致上说了几个，对应的推文是这篇： 国自然思路 | 疾病中“基因高（低）表达”原因的 3 个维度和 14 种可能性…… 本周六我通过直播说一下： 今天我简单说两种研究蛋白降解的角度： 泛素化 - 蛋白酶体途径和溶酶体途径 ， 以及相关的药物开发技术 。主要参考文献是： Targeted protein degradation: mechanisms, strategies and application ： 一、泛素化 - 蛋白酶体途径（ Ubiquitin-Proteasome System, UPS ） 这个方向大家都很熟悉了。 泛素化 - 蛋白酶体途径是细胞内主要的蛋白质降解机制之一，负责降解损坏、错误折叠或不再需要的蛋白质。 这一途径的关键组分包括泛素蛋白、泛素激活酶（ E1 ）、泛素结合酶（ E2 ）和泛素连接酶（ E3 ）。工作流程包括： 泛素激活 ：泛素分子首先被 E1 激活，并与 ATP 结合
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