Cell Reports｜韩家淮/杨章华揭示FLIPL-pro-caspase-8程序性细胞坏死检查点的构建机制

主要观点总结

程序性细胞坏死是一种重要的细胞死亡方式，受到严密的调控。FLIP L和pro-caspase-8在抑制细胞坏死中起关键作用。最新研究表明，FLIP L的Y362位点对于其与pro-caspase-8协同抑制细胞坏死至关重要。该研究发现有助于理解细胞坏死的调控机制，并为相关疾病的干预提供有价值的参考。

关键观点总结

关键观点1: 程序性细胞坏死是一种裂解性的细胞死亡方式，在多种生理病理过程中发挥重要作用。

细胞坏死的发生受到严密调控，其中关键检查点来自pro-caspase-8。

关键观点2: FLIP L是pro-caspase-8的同源蛋白，通过与pro-caspase-8形成异源二聚体来抑制细胞坏死。

FLIP L能够帮助pro-caspase-8完成对于细胞坏死相关底物的有效切割，进而抑制细胞坏死的发生。

关键观点3: 最新研究发现，FLIP L的Y362位点是其与pro-caspase-8协同抑制细胞坏死的核心。

该位点对于小鼠正常的胚胎发育也是至关重要的。其突变会导致异常的细胞坏死，进而导致胚胎死亡。

文章预览

程序性细胞坏死 (Necroptosis，以下简称细胞坏死) 是一种裂解性的程序性细胞死亡方式，在多种生理病理过程中发挥重要作用。细胞坏死的发生在诸多层面受到严密调控，其中最为关键的检查点 (Checkpoint) 来自于pro-caspase-8。已有的研究表明，只有pro-caspase-8而非成熟形式的caspase-8，能够抑制细胞坏死，而pro-caspase-8抑制细胞坏死的能力依赖于其同源蛋白FLIP L  (FLICE-like inhibitory protein long-form) 的存在。 FLIP L 由两个N端的DED结构域和一个C端的蛋白酶样 (Protease-like, PL) 结构域构成，在结构上与pro-caspase-8高度相似，是pro-caspase-8的同源蛋白。由于关键酶活位点的缺失，FLIP L 被认为是一个假蛋白酶 (Pseudo-protease) 。通过与pro-caspase-8形成异源二聚体  (Heterodimer) ，FLIP L 能够在抑制pro-caspase-8自剪切的同时赋予pro-caspase-8活性，帮助pro-caspase-8完成对于细胞坏死相关 ………………………………