2024 FDA最新人用药中亚硝胺杂质控制指南

主要观点总结

本文介绍了FDA关于控制和减少原料药及药品中亚硝胺杂质的指南。该指南涵盖了适用范围、亚硝胺杂质的来源、控制和减少亚硝胺杂质的建议等方面。

关键观点总结

关键观点1: 适用范围

该指南适用于所有化学合成的活性药物成分（APIs）、含有化学合成的APIs或片段的药物产品、因本指南中描述的其他因素而存在风险的药物产品以及由于结构因素存在风险的半合成和发酵产品。

关键观点2: 亚硝胺杂质形成的根本原因（来源）

亚硝胺杂质主要通过胺（仲胺、叔胺或季铵盐）与亚硝酸（酸性条件下的亚硝酸盐）之间的亚硝化反应形成。此外，含有仲胺、叔胺或季铵盐的API或API相关片段在酸性条件下暴露于亚硝化化合物（如辅料中的亚硝酸盐杂质）时，也会通过亚硝化作用形成NDSRIs。

关键观点3: 对控制和减少原料药及药品中亚硝胺的建议

包括可接受摄入量（AI值）的确定、风险评估和确认性测试以及向FDA报告变更等。API制造商应在合成路线开发期间优化工艺设计，以最大程度地减少或防止亚硝胺杂质的形成。药品制造商和申请人在设计其控制策略时，应评估在使用有风险的API的制造过程中是否可能存在亚硝酸盐，并确定亚硝胺前体是否作为原料药中的杂质存在。

文章预览

背景 亚硝胺杂质是一类具有亚硝基与胺结合（R1 N  (-R2)- N=O ）的化学结构的化合物，具有高潜在致突变致癌性。自华海缬沙坦事件以来，多种药品中相继检出小分子亚硝胺类杂质或与原料药相关的亚硝胺类杂质（NDSRIs），使得监管机构、制药企业对该类杂质一直高度关注，相关的指南文件也一直在持续更新，9月，FDA也更新了人用药物中亚硝胺杂质控制指南。这份指南，是FDA结合其他主要监管机构包括EMA等在近几年来对药品中亚硝胺杂质的控制要求基础上进行的更新，是当前亚硝胺杂质研究相对最为完善的指南。 下面我们将结合指南，从指南的 适用范围、亚硝胺杂质来源、亚硝胺杂质的控制措施 等方面进行介绍。 一、适用范围 这份指南中的建议适用于以下内容 ： 所有化学合成的活性药物成分（APIs）； 含有化学合成的 APIs 或片段的药物产品（ ………………………………