专家点评Nature | 王平团队揭示缬氨酸感应新机制

主要观点总结

本文报道了同济大学医学院王平教授团队在氨基酸感应机制领域的最新研究成果。该研究发现了灵长类动物特有的缬氨酸感应器HDAC6，揭示了缬氨酸限制对DNA损伤的具体机制，并指出了缬氨酸限制性饮食联合PARP抑制剂治疗肿瘤的新策略。文章还介绍了研究的关键点，包括氨基酸感应蛋白的识别、HDAC6与缬氨酸结合的结构特征、HDAC6感应缬氨酸的重要结构域及其功能、以及缬氨酸限制在癌症治疗中的应用等。

关键观点总结

关键观点1: 研究发现了灵长类动物特有的缬氨酸感应器HDAC6。

王平教授团队通过生物素化修饰的缬氨酸探针进行免疫共沉淀实验并结合质谱分析，发现了去乙酰化酶HDAC6是缬氨酸的主要结合蛋白。通过一系列实验，团队确定了HDAC6通过其特有的富含丝氨酸-谷氨酸十四肽（SE14）重复结构域直接结合缬氨酸，并揭示了缬氨酸限制对DNA损伤的具体机制。

关键观点2: 研究阐明了HDAC6与缬氨酸结合的结构特征。

通过对HDAC6截短体结合实验和同源性比对，研究确定了HDAC6通过SE14结构域与缬氨酸结合，这一结构域仅在灵长类的HDAC6中存在，揭示了不同物种在缬氨酸感应中的差异性。

关键观点3: 研究揭示了缬氨酸限制在癌症治疗中的应用。

研究发现在结直肠癌异种移植瘤模型中，适宜的缬氨酸限制饮食可显著抑制肿瘤生长。同时，缬氨酸限制性饮食与PARP抑制剂的联合治疗显著增强了抗肿瘤效果，为癌症治疗提供了新的策略。

文章预览

点评丨高大明 （中国科学院分子细胞科学卓越创新中心） 氨基酸是构成蛋白质的基本单元，是生命活动的基础，在生物合成和多种细胞代谢过程中发挥重要的作用，例如甲硫氨酸作为细胞内的甲基供体、丝氨酸参与一碳代谢等。不同的生理病理状态，如生长、发育、疾病或应激等，细胞内的氨基酸丰度常发生变化。因此，机体如何感应氨基酸水平变化并做出适应性反应是代谢应激与细胞命运的重要科学问题。氨基酸感应异常与癌症、糖尿病、神经退行性疾病及衰老过程密切相关。因此，探究氨基酸感应异常的分子机制可能为预防或治疗代谢性疾病和癌症提供了新的靶标。既往研究揭示了以GCN2和mTORC1途径为核心的氨基酸感应机制及其调控细胞内蛋白合成的进程。然而，一些氨基酸发挥了非蛋白合成的重要功能，比如，精氨酸通过与RNA结合基序蛋白3 ………………………………