【Nat Chem Biol】睡茄内酯衍生物治疗白血病的作用机制和直接靶点

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醉茄内酯（ Withanolides ）是一类植物来源的甾体内酯，其衍生物被报道通过调节 NF-κB 、 MAPK 和 WNT 等通路发挥抗炎和抗肿瘤作用，且有报道称 withanolide D 通过调节神经酰胺的产生诱导白血病细胞凋亡，寻找新的更有效的醉茄内酯衍生物用于治疗白血病并阐明其作用机制至关重要。 2024 年 6 月 21 日， 奥地利 CeMM 分子医学研究中心 Georg Winter 团队在 Nature Chemical Biology （ IF=12.9 ）发表题为 “ Orpinolide disrupts a leukemic dependency on cholesterol transport by inhibiting OSBP ” 的研究文章， 从天然产物母核出发，设计和合成了一系列结构多样化的 withanolide 类似物，并通过表型筛选发现了活性最强的 orpinolide 。机制上， orpinolide 直接靶向 OSBP ，干扰 PI4P 信号传导，破坏高尔基体稳态和白血病细胞胆固醇转运依赖性，抑制白血病细胞生长。 1 、表型筛选确定 Orpinolide 对白血 ………………………………