Nature丨双链断裂处DNA复制受到抑制的机制

主要观点总结

本文介绍了DSBs在癌细胞中对DNA复制的影响，以及研究DSBs诱导的局部基因组维护机制的成果。该机制通过抑制含DSBs的TADs中的复制起始来防止基因组不稳定性，具有潜在抗癌靶点的意义。

关键观点总结

关键观点1: DSBs在基因组中的威胁及研究重要性

DSBs可能导致基因突变、染色体畸变甚至细胞恶性转化。研究DSBs如何在癌细胞中影响DNA复制具有重要意义。

关键观点2: DSBs诱导的局部基因组维护机制

DSBs能够诱导一种局部基因组维护机制，该机制通过抑制含DSBs的TADs中的复制起始来防止基因组不稳定性。

关键观点3: TADs在机制中的作用

TADs是染色质高级结构的基本单元，在DSBs诱导的复制抑制过程中起到空间隔离作用，使损伤诱导的复制减缓限制在TADs内部。

关键观点4: Cohesin和其他关键因子在机制中的角色

Cohesin在损伤区域富集，并在维持复制抑制中起关键作用。RNAi筛选鉴定出的多个影响复制抑制的关键因子，其中TIMELESS–TIPIN复合体和WEE1激酶起关键作用。

关键观点5: 研究的未来应用前景

这一发现不仅加深了对癌细胞如何应对DNA损伤的理解，还表明DNA复制机制存在一种新的脆弱性，可作为潜在的抗癌靶点，为未来癌症治疗策略的开发提供新思路。

文章预览

撰文 | 易 DNA双链断裂 （ DSBs ） 是基因组稳定性的重大威胁，可能导致基因突变、染色体畸变甚至细胞恶性转化。在正常细胞中，大量DNA损伤通常会激活细胞周期检查点，抑制细胞增殖，以防止突变的积累。然而，高度侵袭性的癌细胞能够容忍广泛的DNA损伤，并在持续复制染色体的同时应对DSBs，这一机制的具体过程仍不清楚。因此，研究DSBs如何在癌细胞中影响DNA复制，尤其是在三维基因组结构的调控下，具有重要意义。 近日，美国国家癌症研究所 Mirit I. Aladjem 团队在 Nature 期刊上发表题为 Mechanism for local attenuation of DNA replication at double-strand breaks  的研究论文， 展示了DSBs诱导了一种局部基因组维护机制，其抑制了含DSB的拓扑关联域（ TADs ）中的复制起始，而不影响其他基因组位置的DNA合成。 首先，本研究发现DSBs可在 拓扑关联结构域 （Topologically ………………………………