阿斯利康carbamate系列Cbl-b抑制剂的发现

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前些天提过，近日文章发表了，再看一下。 下图是这类idea的来源及演化过程。 从大的方面讲这是一个fast-follow项目，主要工作是基于已知分子替换其一处比较关键的基团。 首先通过分子生成工具REINVENT的LibInvent模块生成两万多个分子，之后通过HBD数目、预测的logD及ROCS score等各种filters过滤，之后进行docking，再之后目视检测、人工挑选出一些分子做FEP计算，之后挑了两三个分子做合成。 找到一个六元内酰胺hit，然后在其基础上修饰改造，idea经过docking及FEP评估之后去做合成。 找到更优的六元环carbamate系列，同样的在其基础上进一步改造修饰，经docking及FEP评估后合成。此外对部分分子做了REST-MD，来评估小分子构象分布。 下面分子NX-1607就是参考分子，想要替换的就是标红的文章称为TEG的部分。其TR-FRET活性为8-9 nM。 当苯并内酰胺的core替换为分子1的 ………………………………