可扩展的方法用于生成、验证和整合高通量功能测定的数据以改进临床变异分类

主要观点总结

本文主要介绍了变异效应多重测定（MAVEs）在临床胚系遗传测试中的应用，通过机器学习平台控制模型质量，并将通过验证的模型纳入临床变异分类。文章介绍了MAVE数据评估框架、机器学习平台的应用、变异重新分类以及影响等方面内容。

关键观点总结

关键观点1: 变异效应多重测定（MAVEs）是系统表征遗传变异功能效应的一种技术，被用于临床胚系遗传测试中变异的分类。

MAVEs技术能够在单一混合实验中同时表征许多DNA变异，对于临床变异分类具有重大意义。

关键观点2: 文章采用机器学习平台对MAVE数据构建的模型进行质量评估和控制，将经过严格验证的模型纳入临床变异分类。

机器学习平台的使用提高了模型的质量，使得变异的分类更加准确和可靠。

关键观点3: 文章对44个与疾病相关的基因执行了MAVE实验，生成了新功能数据，整合了24个细胞模型到临床变异分类中，为超过57,000个个体中的超过4,000个变异提供了额外的分类证据。

这些实验数据将有助于更准确地分类遗传变异，为诊断确认和治疗决策提供更可靠的依据。

关键观点4: 传统的遗传测试实验室获取功能实验数据的方式存在分散、评估不标准、定性且易受主观影响等问题。而MAVE技术的出现为遗传测试实验室提供了新的机会，能够系统地评估并整合功能证据到变异分类中。

MAVE技术的应用将有助于提高遗传测试的准确性和可靠性，为患者提供更加精准的诊断和治疗方案。

文章预览

意义未明变异（VUSs）在临床遗传测试中经常被报告，这是因为缺乏足够的证据将这些变异明确分类为致病性或良性。根据美国医学遗传学和基因组学学会/分子病理学协会（ACMG/AMP）的指南，评估DNA变异对蛋白质稳定性和功能影响的实验研究数据可以提供强有力的证据，以支持良性或致病性的分类。由于只有一小部分遗传变异的功能效应经过了实验性特征化，因此在科学文献中，这种功能证据相对稀缺。在过去的十年中，基于高通量测序的细胞测定法，统称为变异效应多重测定（MAVEs），已经被开发出来，以系统地表征包括蛋白质-蛋白质相互作用、酶活性、调控潜力和蛋白质稳定性在内的广泛分子功能。最近，通过比较表达临床相关变异的基因的单细胞基因表达谱来评估变异功能。与以往的方法不同，MAVEs能够在单一混合实验中同时表征许多DNA变异 ………………………………