主要观点总结
本文探讨了IL-22在代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）和代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）中的潜在治疗作用。针对长效全身性IL-22产生的上皮增殖和癌症风险，设计了短效IL-22双特异性生物制剂IL-22-ScFv，成功靶向肝脏和胰腺。研究发现IL-22-ScFv在多种MASH小鼠模型中具有显著疗效，且没有脱靶效应。此外，IL-22-ScFv还可以改善MASH中的多种途径，包括肝脏脂肪堆积、肝脏炎症、上游代谢变化和纤维化。因此，这种短效IL-22双特异性靶向生物制剂是一种具有前景的新型MASH治疗药物。
关键观点总结
关键观点1: IL-22在代谢功能障碍相关脂肪性肝病和代谢功能障碍相关脂肪性肝炎中具有潜在治疗作用。
研究发现重组小鼠IL-22（rmIL-22）可以改善葡萄糖耐受性、减轻体重并产生饱腹感，而不会影响代谢率和能量消耗。长期全身性IL-22给药可减少肥胖小鼠肝脏脂质蓄积，但会产生皮肤和肠道不良反应。为了降低全身给药的副作用，设计了靶向肝脏和胰腺的IL-22双特异性生物制剂IL-22-ScFv。在多种MASH小鼠模型中，IL-22-ScFv显示出显著疗效，包括改善血糖、减少肝纤维化、降低血清胰岛素原与胰岛素之比等。此外，IL-22-ScFv还可以改善MASH中的多种途径，如肝脏脂肪堆积、肝脏炎症、上游代谢变化和纤维化。
关键观点2: 长效全身性IL-22产生的上皮增殖和癌症风险是限制其临床应用的重要因素。
为了解决这个问题，研究者设计了短效IL-22双特异性生物制剂IL-22-ScFv，该制剂保留了IL-22在体内有益的作用，同时降低了全身给药的副作用。IL-22-ScFv通过激活LX2细胞中的p-STAT3等机制发挥抗纤维化作用，并可直接靶向肝星状细胞。
关键观点3: IL-22-ScFv具有多方面的治疗作用。
IL-22-ScFv不仅改善了MASH中的多种途径，还可以通过影响含脂质的肝细胞、肝星状细胞和胰腺β细胞等多种细胞类型来发挥抗纤维化作用。此外，IL-22-ScFv还能影响脂质储存和代谢途径，从而可能有助于治疗与脂质积累相关的疾病。
文章预览
点击蓝字 关注我们 代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MASLD)包括单纯性肝脂肪变性到代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)一系列疾病，是全世界范围最常见的肝病。目前只有一种FDA批准的药物（Resmetirom，THR-β 激动剂）用于治疗MASH。此外，正在研发的大多数药物针对MASH过程中的四种途径肝脏脂肪堆积、肝脏炎症、上游代谢变化（葡萄糖耐受性、胰岛素耐受性）和纤维化其中之一，可能对MASH的治疗作用有限， 因此急需开发针对多途径的MASH治疗药物。 IL-22受体IL-22RA1在胰腺、肝脏、肠道和皮肤中高度表达，在伤口修复中发挥重要作用。之前的研究显示，在小鼠糖尿病模型中两周的白细胞介素22(IL-22)给药除了改善糖尿病相关症状外，还有体重减轻、棕色脂肪增加、肝脏ER应激减少以及肠道屏障完整性改善等疗效。还有研究显示，给予长效IL-22-Fc融合蛋白和重组
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