主要观点总结
本文介绍了间质性肺病（ILD）的严重性和复杂性，特别是SP-C蛋白序列73位异亮氨酸到苏氨酸的错义突变（I73T）在其中的作用。文章详细阐述了Jeffrey A. Whitsett团队与唐晓芳团队合作的研究，揭示了EMC复合体关键亚基EMC3对SP-C(I73T)突变蛋白的调控机制，以及该机制在间质性肺病发生中的作用。研究建立了Sftpc I73T敲入小鼠模型，并发现EMC3缺失能改善突变小鼠的肺部结构与生理功能。此外，研究还提出了SFTPC I73T突变的主要致病机制，并鉴定出EMC3的一种主要互作蛋白VCP。文章还介绍了研究人员利用iPSCs作为体外模型进一步研究EMC3/VCP缺失对SP-C (I73T)的影响，发现抑制EMC3表达或靶向VCP的小分子抑制剂CB5083处理可有效改善突变蛋白的异常转运与线粒体功能障碍等病理表现。
关键观点总结
关键观点1: 间质性肺病是一种严重的肺部疾病，SP-C蛋白序列73位异亮氨酸到苏氨酸的错义突变（I73T）是其中的一种重要病因。
该突变导致SP-C蛋白的稳态破坏和细胞功能障碍，最终引发常染色体显性间质性肺病。
关键观点2: Jeffrey A. Whitsett团队与唐晓芳团队合作的研究揭示了EMC复合体关键亚基EMC3对SP-C(I73T)突变蛋白的调控机制。
该机制在间质性肺病的发生中起到关键作用，为SFTPC I73T突变相关的间质性肺疾病提供了潜在的治疗靶点。
关键观点3: 研究建立了Sftpc I73T敲入小鼠模型，证明该模型表现出一系列与SFTPC I73T间质性肺病相关的病理缺陷。
在新生与成年的突变小鼠肺部AT2细胞内特异性敲除EMC3后，突变小鼠的肺部结构与生理功能都得到了极大改善。
关键观点4: 研究提出了SFTPC I73T突变的主要致病机制：SP-C(I73T)突变蛋白在EMC3的参与下被错误地运输并累积在细胞膜处，破坏了AT2细胞内囊泡运输途径并造成线粒体功能障碍。
这一发现为预防和治疗SFTPC I73T相关间质性肺病提供了新的靶点。
关键观点5: 研究人员利用iPSCs作为体外模型进一步研究EMC3/VCP缺失对SP-C (I73T)的影响，发现抑制EMC3表达或靶向VCP的小分子抑制剂CB5083处理可有效改善突变蛋白的异常转运与线粒体功能障碍等病理表现。
这一结果为间质性肺病的分子机制提供了新的思路，并为治疗SFTPC I73T相关间质性肺病提供了新的策略。
文章预览
引言 间质性肺病 （ ILD ） 是超过200多种肺部疾病的统称。这些疾病以肺间质炎症和纤维化为特征，对人类健康的危害可与肺癌相提并论，目前尚缺乏对其有效的临床治疗方案。肺表面活性蛋白C （SP-C） 的编码基因 SFTPC 突变引发的肺部稳态的破坏是多种间质性肺病的重要原因，其中最常见的突变为SP-C蛋白序列73位异亮氨酸到苏氨酸的错义突变 （I73T） 。SP-C由肺泡上皮AT2细胞特异性合成和分泌，已有研究结果表明，SP-C (I73T) 突变蛋白具有细胞毒性，造成AT2细胞的蛋白质稳态破坏和细胞功能障碍，最终导致常染色体显性间质性肺病，临床表现为轻度呼吸道症状、婴儿期/儿童期呼吸衰竭和成人特发性肺纤维化 （IPF） 。目前由 SFTPC I73T 遗传突变导致间质性肺病发生发展的具体机制尚不清楚，除肺移植外尚无有效治疗手段。 2024年10月15日， Jeffrey A. Whits
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