Science | 吴孟儒等发现突变型IDH1抑制剂诱导病毒模拟反应激活肿瘤免疫

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引言 异柠檬酸脱氢酶 （Isocitrate dehydrogenase,  IDH ） 是三羧酸循环中的关键 限速酶 ，能够催化异柠檬酸脱羧生成 α-酮戊二酸 （α-Ketoglutarate,  α-KG ） ，为细胞代谢提供能量。异柠檬酸脱氢酶IDH1主要位于细胞质中，其功能获得性 （gain-of-function） 突变在多种癌症中都有发现，包括 肝内胆管癌 、脑胶质瘤和急性髓系白血病 【1】 。突变的 IDH1 （mutant IDH1, mIDH1） 会催化α-KG还原产生“致癌代谢物” R-2-羟基戊二酸 （R-2HG） ，R-2HG会在细胞内大量积累，进而 竞争性抑制 α-KG依赖的双加氧酶例如DNA和组蛋白去甲基化酶的活性，重塑细胞的表观遗传景观，最终诱发和促进肿瘤生长 【2】 。近年来，多款靶向mIDH1的抑制剂已被开发且应用于临床治疗 【3, 4】 ，临床数据显示这些小分子抑制剂可以减缓mIDH1肿瘤的生长，延长病人的生存周期，但其具体的抗癌机制 ………………………………