Cancer Cell｜任胜祥/周彩存/李飞/张喆/蒋涛合作提供KRAS G12D突变靶向治疗新策略

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KRAS G12D 是实体瘤中最常见 KRAS 突变亚型，在 胰腺癌 （ PDAC ） 和 结直肠癌 （ CRC ） 中排第1，在 肺腺癌 （ LUAD ） 中排第2 【1】 。与KRAS G12C癌蛋白不同，KRAS G12D缺乏靠近switch-Ⅱ结合口袋的活性残基，使得开发共价抑制剂极具挑战性 【1-3】 。目前，一些研究团队基于不同策略研发了数个KRAS G12D抑制剂。例如，非共价抑制剂MRTX1133可结合switch-Ⅱ口袋，抑制KRAS G12D核苷酸交换及下游效应分子结合，从而发挥抗肿瘤效果 【4,5】 。其他抑制剂，如RMC-9805 【6】 、TH-Z835 【7】 及BI-2852 【8】 等也处于研究当中。然而，这些药物仍处于临床前/初步临床研究阶段，临床上KRAS G12D仍缺乏有效靶向策略。 此外，KRAS抑制剂面临的另一重大挑战为不可避免的耐受 【9-12】 。临床上，KRAS G12C抑制剂单药治疗客观有效率 （ORR） 为7.1%-53.4%，中位无进展生存期 （PFS） 为4.0-13 ………………………………